氢氧气用于呼吸道疾病研究结果分享

2020年10月23-25日,中华医学会呼吸病年会上,青年珠江学者,呼吸疾病国家重点实验室副研究员关伟杰做了题为《氢氧气用于呼吸道疾病研究结果分享》的汇报,重点介绍了上海潓美医疗科技有限公司生产的潓美氢氧气雾化机(家用氢氧机),作为国家创新三类医疗器械,在治疗慢阻肺、新冠肺炎等疾病的作用,以及相关的双盲对照试验结果。

 

以下为视频文字版:

大家好,我是广州呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室的关伟杰,今天非常高兴给各位同行分享氢氧混合气用于治疗呼吸系统疾病研究结果。本次这卫星会提供分享结果的,是上海潓美医疗科技有限公司生产的潓美氢氧气雾化机已经获得国家创新三类医疗器械批准。

那么我们首先今天来介绍一下氢气的生物学效应。其实早在20世纪70年代,最早已经国外有学者在science上面发表论文,当时我提到过正常人连续呼吸高压的氢气,可能会对皮肤的鳞状细胞有一定治疗效应,真正的研究属于一个在2007年日本医科大学教授研究组在Nature Medicine上面研究报道,直接证实给动物吸入2%的氢气,能够有效清除治疗自由基,而且显着改善动物的缺血再灌注损伤。

自此以后,氢气的研究在国际医学上面引起了一股热潮。那么,多数的研究者首先对于一种新的治疗方法,也是会存有一定的顾虑。那么所以我们首先就先来介绍一下氢气的安全性。其实一开始氢气是用于潜水员潜水长时间吸的,治疗以后是能够明显的对正常人没有产生任何的不良影响。事实上我们肠道大肠里面的细菌也会产生一定量的氢气。欧盟等等的地区也会推荐氢气甚至可以作为某一些食品的添加剂。那么既往也有研究,确实特别是早期,特别是潜水医学也正是在高压,而且正常人14天吸入氢气以后,是没有明显的不良反应,所以氢气吸入的安全性是可以得到保障。

我们仅仅安全还是不够,氢气有什么生物学的机制,总结主要是4个方面,包括对羟自由基的清除功能,包括过氧亚硝基的清除功能,对一些基因的表达也具有调节作用,然后对于某些通路激活也是有调节作用。简单的来说,从2007年Nature Medicine文章发表作为标记,到我现在其实在各个系统,咱们也能够在幻灯片的中间看到,respiratory system就是呼吸系统里面的研究也有一定的数量,特别是氢气对于癌症,像一些代谢性的疾病,其实研究目前来说真的不少。那么从各个方面提示氢气对于人体各种疾病都可能具有一定的潜在治疗效应。

那么基于上述的研究发现有学者提出,因为既往的研究主要其实还是针对肿瘤以及系统疾病为主的,但是对呼吸疾病的研究有一定的数量。不过也还不够深入。在这个基础上面我们广州呼吸健康研究院的部分的主要研究者,曾经开展过专门给小鼠进行慢阻肺模型的建模以后,给氢气吸入干预,那么其中这个基础研究就对慢阻肺模型的小鼠给予氢气吸入以后,同时在体外给双氧水去处理气道上皮的细胞。

那么通过这样子对照来评估,包括一些气道灌洗液里面的炎症因子,肺的病理表达,病理变化等等。那么研究发现吸烟组确实能够引起明显很强烈的气道炎症,以及损坏肺功能。但是重要的是既有抽烟又给氢气干预的治疗组,能够显著的改善小鼠的肺功能指标。而在治疗第90天,氢气吸入的话还很重要,能够降低小鼠的肺气肿程度,也就是说减轻他的动态过度充气,让大家都知道慢阻肺的突出来的病理生理改变的过度充气,这一点是可以通过他的病理学改变上面,就肺气肿的程度能够得到很好的体现。

那么治疗组经过氢气治疗以后,肺气肿的程度通过病理学的评价,是跟对照组就是control是接近的。那么所以提示氢气强有力的干预,同时对气道重塑,在目前的幻灯片最右边的图也是能够清晰的展现出来。干预组织相对吸烟小组来说是得到明显的缓解。

同样,灌洗液里面的炎症因子水平,治疗组织相对于单纯吸烟组来说是明显得到抑制的,这也提示了氢气干预能够有效的缓解气道炎症。

此外,氢气本身它的作用的靶点就在于节看过度自由去激活,那么这个研究也进一步的证实氢气治疗能对于这一个暴露在过双氧水就是过氧化氢处理的气道上皮细胞里面具有很强的拮抗就是自由基生成的作用。所以大家也能看到了,给予氢气治疗了以后,显著的减少了气道炎症因子的分泌,而往往像白介素6个和白介素8的分泌水平,在很大程度上面也是跟气道氧化应急水平密切相关。所以炎症因子分泌减少,你从另外一个侧面提示氧化应激很可能得到大幅度的缓解。

那么这一个研究也进一步验证了包括一些激酶的通路,还有经典的NF-kB炎症通路。在吸烟了以后,能够引起的氧化应激,这是最重要的,也是最经典的通路机,但是给予了氢气干预以后,炎症通路能够得到明显的抑制。

从另外第二个侧面支持了我们刚才提到,所以整个基础研究它的主要结论在于提示吸入高浓度的氢气,对于吸烟导致小鼠肺功能下降,肺气肿小气道的重构都有很明显的改善作用,而且氢气保护作用跟他的具有抗炎抗氧化,以及对一些经典的炎症通路,像NF-kB信号转导通路抑制的都有一定的关系的。

那么其实对于刚才的是直接跟慢阻肺的模型介绍有关的,其实此最近也有一些比如说观察吸入氢气,对于一些肺癌的体外模型,包括有研究就发现抑制染色体的蛋白维持结构,表达去抑制肺癌的发展具有一定的作用。像这些研究也提到过,所以氢气的治疗的不单只是有我们常规的抗氧化,它还能够影响基因组的稳定性,通过影响转录水平,能够在体外抑制肿瘤细胞,当然最后能否在人体里面以同样的机理抑制肿瘤,从而成为今后的潜在治疗方案呢也需要有人体的严格的随机双盲对照实验来进行这种验证。

比较有趣的,大家也知道了,空气污染在我国的不同的污染物来自于各种途径的这些来源的,所以大气污染一直对于呼吸道的影响,也是咱们人民群众还都是密切关注的热点。

所以基于这一点,也有研究者开展了一个有趣的研究,结果发表在《中华结核呼吸杂志》。

那么对于环卫工人,还特别是那些经常因为职业需要暴露在雾霾里面,这些环卫工人进行了医嘱,是对照的医嘱是进行干预,对照就是用氮氧气吸入,干预组就是用氢氧气来吸入治疗,治疗时间30天不会太长,但是动态的观察肺功能,血以及痰液里面炎症因子的变化,当时候也是研究在华北地区华中地区来进行,主要是华北地区,那么最终研究发现确实是吸入氢气,能够持续的改善暴露在雾霾里面的这些环卫工人的肺功能指标,包括特别是FEV1,占预计值的百分比也是有明显的改善的。对于这一个痰液诱导痰里面的炎症因子,也是能够明显的体现到吸入氢气能够减缓气道炎症发展。

此外对于系统性的炎症,包括我们对血清进行炎症因子的检测,也发现了吸入氢气能够减少像白介素10白介素12,还有一些蛋白酶,像金属蛋白酶12,还有反映氧化应激的两种Mark,一个是sod超氧化物歧化酶以及丙二醛的这个水平也是有不同程度的降低。

我们就说了,这氢气我们为什么要采取这样策略去吸入?因为此前有一部分的基础研究也好,部分的人体研究也好,是采用口服饱和的含氢水,但是因为大家也知道了,在水里面氢气的它的溶解度是很低的,所以这样子的话能一天里面通过消化道弥散以后吸收的氢气其实量非常少。

那么呼吸系统是直接暴露于空气里面,所以我们通过既往不要说氢气,其他的药物也是通过雾化吸入是最直接的方式,因为它在局部能够产生较高的浓度,避免首过效应,而且给予治疗方法非常简便。

因为氢气机我们现在氢氧雾化仪,其实是通过电解水把交流电变成直流电,电解水以后产生了三份的气体,也就是其中两份是氢气,一份是氧气。那么我们现在的商品化的气体发生仪,是至少能够达到三升每分,也就相当可观的一个气体的量。那么用这一个气体来吸入到肺里面,就是说局部的浓度比较高,而且产生的氧也有33%的浓度,不低于我们正常大气里面的氧气的浓度,这本身也是非常适用于临床治疗。

那么我们刚才介绍了有基础的研究,也有其他方面的研究,大家也很关注,包括现在那么氢氧仪,对于直接的慢阻肺,像我们经常见到的呼吸道疾病,慢阻肺有什么治疗效应呢?事实上我们也一直在院士的团队也在牵头开展了一个临床的研究,这个已经经过了美国FDA临床试验的注册,当时我们的研究是专门针对重度的,而且是稳定期的慢阻肺患者来进行就有效性和安全性的评估。

当时主要是受筛选的,这个符合标准的一些稳定期慢阻肺患者,我们入排标准在稍后的话可以有介绍。治疗组就给这一个三升每分,每一天就两次,每次一小时吸入氢气,对照组给予相同流量相同时长的吸入氧气的治疗,都基于在家的

那么第一二三个月分别进行观察各个指标,那么到时候是一个多中心平行对照,随机双盲临床试验,那么这个幻灯片也展示了参与的主要研究中心,还有他的研究设计,还是两个是1:1的。值得提及的就是说我们吸氧不是随便来一台吸氧机来进行的,而是采用一个双盲的,就是说我们可以把器械的外观做到跟氢氧雾化仪一模一样。患者他是跟临床医生是完全不清楚患者的分组情况,这样子能够减少潜在的干预,那么研究的实验流程在这一个幻灯片里头也有展示,主要的刚才入排标准,就是说入选标准其实我们针对的不仅是慢阻肺病人,而且是有一定的要求。

比如说这一个对于有一些病人,我们会对他进行长期的跟踪,特别是观察,如果有出现急性加重的话,我们要进行事件的记录,包括到时间程度等等。那么排除标准主要就是说我们排除一些经常要使用系统性的平时技术以及有其他活动性的肺脏疾病,包括活动性肺结核、肺癌、支气管扩张等等的这些疾病,还有一些排除严重的系统性疾病的患者。

当然有一些像肝肾功能障碍的患者,也是不能入组。

最后的主要的评价指标是一个呼吸道症状的评分,那么次要标准也包括我们经常用的tap评分,spo2这功能血气指标,肝肾功能等等作为这些安全性的分析指标,那么最终的结果我们发现,治疗组在这一个主要研究重点的血氧法活动生活质量等等,都较治疗以前的明显改善,而且由于对照组这个我们考虑有可能是跟氢气缓解氧化应激,因为慢阻肺气道炎症还是有氧化性,其实大家都知道是引起疾病进展的重要的因素,而且刚刚关键的就是除了有效性以外,我们观察下来整个研究安全性还是良好。比如说氢气治疗没有引起这很明显的肝肾功能障碍,没有引起其他的像仪器使用失灵等等,一些事件提示安全性是有效的。

那么所以这一些幻灯片下面的话也是进一步回应了我们刚才这几张幻灯片介绍,包括氢气,对于这一个治疗组,包括在两个人群,包括全方案以及符合方案集里面,持续的而且明显地优于单纯氧气吸入。包括在治疗第7天,一直从第1天开始到第7天都明显好转,那么血氧饱和度的改善也有一定程度的改善。

那么刚才研究结果,因为课题组还在分析过程,目前正在总结,准备投稿。那么刚才我们介绍了对慢性疾病,事实上今年COVID-19,新冠也是全球都关注的一个方向。事实上大家也知道了,新冠他突出的症状就是咳嗽,咳痰以及呼吸困难,但是在疫情爆发一开始的时候,确实甚至到目前也没有一种非常有效的能够快速而且持续改善呼吸道症状的这样子治疗手段。既往临床上面其实早就有研究者使用的氦氧气吸入,因为氦气它的分子量明显要比空气要小,所以有研究者就提出来,而且证实了氦氧气吸入对于一些特别是哮喘的慢阻肺,以及大气道的狭窄的患者,都有很明显的改善他的呼吸困难作用,为什么?主要是因为它们分子量小,所以气道的压阻力明显减少了以后,患者他自我感觉很明显的呼吸困难就快速能够得到改善。

但是氦气它主要一个缺点弊端就是他不可能大幅度的生产,而且它牵涉到价格比较贵,那么现在有了商品化的氢氧混合气的仪器以后,我们就想是否有可能使用更加可及的更加方便氢氧混合器去替代氦氧气,进行观察。

事实上钟院士牵头开展过一个临床研究,特别是这张幻灯片展示了一些研究的单位,我们当时候因为在疫情已经是,到时候对疫情的情况还是非常紧迫的时候,开展的研究,所以一开始的时候不可能完全采用随机化划分组,所以我们采用是同时的历史对照,当时收入的患者的样本量也是有限,所以也是样本量有限的情况下,确实对我们的结果有一些的影响,这是主要的局限性。

但尽管如此,我们研究做下来,还是能够获得同行的认可,包括我们证实就是说对于所有的病人从开始入住的时候,必须要有至少一种的呼吸道症状,特别是呼吸困难,比如说mIc评分一定要一分或以上,那么我们会观察在第二天第三天以及到治疗结束,也就是说出院以前的那一天,或者是病人还出现病情恶化,不能治疗,总之之前的那一天作为治疗结束,进行动态的观察。

结果就发现了这个疾病的严重程度,就新冠的疾病严重程度,用WHO推荐的6、7分的评价系统来说,在各个时间点氢氧混合气治疗组都明显的较对照组改善,而且特别是像一些呼吸困难,咳嗽,胸痛胸闷等等症状。

在第二天开始都有明显的改善。除开呼吸困难在第三天以及到出院以前的一天还没有区别以外,多数的症状还是有很明显改善,而且近期状态的血氧也是持续的,而且显著的得到了改善,所以我们也是单一个指标,包括有一些发热是否发热,把氢氧治疗仪治疗的结果也在这里展示,结果确实是发现随着时间推移,有症状的患者他的负担,症状的负担是明显的降低的,包括咳嗽、咳痰、气促等等的方面,像胸闷、胸痛,刚才大家也看到呼吸困难,都是随着时间明显的能够得到快速的改善。血氧饱和度刚才也看见了,这也目前的幻灯片展示只是一个治疗组,但是我们在前面幻灯片里面要同时展现了跟氧气对照组,也是明显的改善。

那么当然我们刚才也提到了,这个研究只是一个前期的研究,因为受疫情影响,当时不可能做随机的分组,而且样本量的几十例确实是比较小。后期随着我国的疫情的快速好转,好转了以后,受试者的入组就日趋困难,所以我们也暂时在疫情明显好转的形势以后,也没办法再进行更大规模的临床试验,来进一步证实氢氧混合气的治疗效应。

但是我们对将来还是有不少的这些展望,包括是否可以开展更多的临床试验,包括对于拓展到其他的慢性病,对一些哮喘急性加重,慢阻肺急性加重,还有我们是上下渠道也同时探讨,包括有一些过敏性鼻炎的等等的这些疾病,而事实上有一部分也在开展。

那么慢阻肺的研究还有新冠是最早开展范例,所以我们今天也刚好有这个机会给大家分享。

其实我们甚至还可以考虑,就是说因为氢氧气特别是氢气的分子量很小,所以如果用来驱动我们的雾化给药的话,有可能是能够明显的提高药物的利用率,所以这也是今后很重要的研究的方向,那么最后总结我们就说氢气具有抗氧化的一系列生物学效应,对于特别是呼吸病在内的整体不少的系统来说,各种疾病具有一定的潜在治疗价值。那么正是因为氢气它低密度的物理特性,可以特别是降低气道阻力,减少呼吸功,改善呼吸困难。所以特别合适用来治疗中央气道狭窄,以及像伴有呼吸困难的,像慢阻肺患者以及新冠患者它引起的呼吸困难。

所以我们说尽管目前的证据级别仍然有待提高,但是氢氧混合气吸入在呼吸道的系统应用具有较好的应用前景。我们也希望在今后能够有机会来给各位继续汇报最新的研究结果,再次感谢各位的关注。

 

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