吸氢气抗炎症预防痴呆,痴呆前血脑屏障破坏

最新研究发现,血脑屏障破坏可能是老年痴呆早期过程。这一发现不仅对于早期诊断有价值,也给治疗这种疾病提供了新思路。我们注意到,基因的变化是基础,但是并没有办法从基因角度进行治疗。但是起源于基因变化的组织损伤,这里就是血脑屏障的破坏,仍然是通过炎症反应,所以这个研究支持控制炎症反应可作为延缓老年痴呆产生的重要抓手。

在没有找到理想的控制神经血管炎症的工具前,可能需要另辟蹊径。氢气作为一种安全的可长期使用的抗氧化抗炎症手段,作为预防这种因为炎症导致的血脑屏障破坏,是值得期待,也最容易获得验证的手段。过去日本学者有研究发现,APOE4携带者如果饮用氢水,发生认知障碍会有明显延迟。而饮用氢水只有1年,氢水的氢气浓度也不太高。如果我们才有更高剂量的氢气用法,例如更高浓度的氢水或吸入氢气,对于延缓老年痴呆的发生,则更有希望有更强的效果。

氢气治疗老年性痴呆的临床研究

最著名的阿尔茨海默病特征病理现象是错误折叠的β淀粉样蛋白和τ蛋白。但是越来越多研究注意到,Aβ和τ可能并不是故事的全部,血脑屏障的改变也成为早期神经退行性疾病的标志。脑血脑屏障破坏程度与个人认知功能障碍程度有关,这在足球和拳击运动导致的慢性脑外伤有比较系统研究。现在研究发现,认知障碍和脑血脑屏障破坏存在相关性,可否作为阿尔茨海默病的诊断依据?

导致脑血脑屏障破坏的原因还不得而知。Montagne等在《自然》杂志上撰文指出,阿尔茨海默病的主要遗传风险因素,载脂蛋白E4与血脑屏障的破坏有关。

载脂蛋白E (APOE)基因在大脑中编码载脂蛋白APOE。APOE主要有三种类型:APOE2、APOE3和APOE4。人携带两个APOE拷贝,它们可能是相同类型,也可能是不同类型。与常见APOE3类型相比,APOE4可显著增加患老年痴呆症风险。携带一种APOE4患病风险增加到4倍,携带两种APOE4患病风险15倍。携带APOE4的阿尔茨海默病患者比没有这一基因的患者出现症状时间更早。

在认知健康者脑脊液中发现血浆中的蛋白质,这些人携带APOE4,随后患上了阿尔茨海默病。这些血浆蛋白质可能是通过血脑屏障泄露的,表明在认知能力下降前,血脑屏障完整性就丧失了。

小鼠模型和死于阿尔茨海默病人的脑中获得的证据表明,血脑屏障破坏是由位于大脑毛细血管壁上周细胞退化引起。周细胞可通过阻止血管内皮细胞间连接破坏保护血脑屏障。

阿尔茨海默病早期,是否ApoE4参与破坏血脑屏障,或与Aβ和τ共同调控这一过程。蒙塔尼等着手探索这一疑问。使用一种动态对比增强磁共振成像的技术,研究认知健康或轻度认知障碍的血脑屏障健康状况。并根据APOE状态进行分组。结果发现,携带一份或两份APOE4拷贝者,认知健康者海马体和海马旁回往往存在血脑屏障破坏。轻度认知下降的APOE4携带者,血脑屏障破坏情况更为严重。

值得注意的是,海马和海马旁回的这种血脑屏障破坏,是早于神经退化开始表现的更早期事件;血脑屏障泄漏独立于Aβ和τ积累。与APOE4携带者不同的是,认知健康的APOE3血脑屏障是完整,即使出现认知下降的患者,血脑屏障破坏程度也相对APOE4携带者较小。

随后对产生这种表现的分子基础进行研究,利用周细胞损伤生物标志物血小板源生长因子受体β(sPDGFRβ),发现APOE4携带者脑脊液有高水平sPDGFRβ。携带APOE4高水平sPDGFRβ独立于Aβ和τ改变。

然后探索周细胞受伤机制。重点研究了嗜环蛋白A (CypA)和基质金属蛋白酶-9 (MMP9),这两种蛋白是apoe4驱动的周细胞损伤和血脑屏障分解的炎症通路一部分。轻度认知障碍APOE4携带者脑脊液中CypA和MMP9的水平高于认知功能正常的APOE4携带者和认知功能异常APOE3携带者。

最后,在体外从表达APOE3或APOE4的人类诱导多能干细胞中产生周细胞。进一步验证了周细胞分泌的ApoE4可激活CypA-MMP9通路,导致细胞死亡。因此,周细胞和内皮细胞的损伤都可能导致血脑屏障渗漏(图)。

图 APOE4与阿尔茨海默病携带APOE4患老年痴呆症风险更高。

Montagne等的证据表明,ApoE4蛋白由周细胞分泌,周细胞与大脑血脑屏障中毛细血管内皮细胞相毗邻。周细胞分泌的ApoE4激活周细胞内环蛋白A (CypA)。环蛋白A激活触发炎症蛋白基质金属蛋白酶-9 (MMP9)下游信号通路,这种过程在周细胞中,也可能在内皮细胞中激活。这会破坏相邻内皮细胞之间的连接,打开大脑血脑屏障。脑血脑屏障破坏与认知能力受损有关,尽管两者联系机制尚不清楚。

这些APOE4的新证据有违直觉,人们普遍认为这种基因变异导致阿尔茨海默病仅通过促进Aβ和τ积聚。血脑屏障障碍似乎可以解释为什么APOE4携带者易患阿尔茨海默病。作者的发现也可解释为什么载脂蛋白E携带者在中风或脑外伤后预后更差。随着阿尔茨海默病的发展,APOE4也可减缓Aβ和τ分解,加剧认知下降。血脑屏障破坏是否会导致认知障碍,以及如何导致认知障碍还有待确定。Montagne等人拓展了我们对APOE4如何促进认知障碍的理解。

doi: 10.1038 /d41586 - 020 - 01152 - 8

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