氢气抗辐射骨髓损伤临床研究详解

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来源:孙学军 氢思语 2019-04-03

最新氢气治疗放射骨髓损伤的临床研究论文,再次引起氢气医学领域的关注。这里特别强调。因为文章地址引向《柳叶刀》,所以我误认为可能是《柳叶刀》或旗下杂志的论文。但是经过确认,SSRN是一个公益性质的论文发布网站,因为版权问题,SSRN发布的绝大部分是工作论文。网址:https://www.ssrn.com/en/

任何人都可以把自己的工作论文上传到SSRN上进行发布,因为没有经过同行评议,还不算正式学术成果。这种预发表论文对于提高传播效率,确定作者研究优先权有很大价值。当然这些外在规范并不影响这个研究的真正意义。

和论文作者武藤教授联系后确认,目前稿件仍然处于向《柳叶刀》投稿审稿阶段,没有正式发表,希望能正式接受发表。

这文章仍然符合目前氢气医学临床研究的一个类似特点是,研究越来越多,但研究的规模和层次仍然不高。最新研究论文的通信作者武藤佳恭是日本的一个学术明星,可惜生物医学并不是他的专业,为什么他开展这方面的研究,仍然是谜团。或许是因为武藤佳恭Yoshiyasu Takefuji教授来自研究氢气非常多的日本庆应义塾大学。文章中他谈到2005年所在课题组就开展氢水抗氧化的研究,早于太田教授2年发表论文,或许是一个因素。

武藤教授曾在美国空军从事研究工作多年,曾参与美国最先进战机的研发。现从事日本海自潜艇声纳技术的研发,以及正在建设的日本磁浮列车线路AI施工技术的研发。武藤教授在36岁时就被美国Case Western Reserve University聘为终身教授。武藤教授是首个提出手机上安装微型相机的教授,是日本新干线和火车车站自动检票识别机,素子波面补偿光学装置,JR東日本地板发电,温泉及光热利用的温度差发电等的发明者,同时是日本潜艇最先进声纳技术的研发者,是人工智能领域的世界级权威。

YoshiyasuTakefuji, PhD., Faculty of Environment and Information Studies, KeioUniversity, 5322 Endo, Fujisawa 252-0882, Japan  Tel.: +81-466-47-5111; E-mail: takefuji@sfc.keio.ac.jp

放射治疗是肿瘤的常规有效治疗方法,但是射线对肿瘤和正常组织并没有非常大的区别,为减少放射治疗损伤正常组织,提高射线的照射精确性是基本策略。当实体肿瘤的形状不规则时,传统的放射治疗方法非常难同时区分肿瘤组织和周围正常组织,在实施有效治疗和避免损伤正常组织减少并发症之间难以取舍。和传统的放射治疗不同,IMRT放射治疗技术是最近开发出,结合计算机控制技术,明显提高了照射的精确性。但是这种技术对某些多病灶转移和肿瘤体积比较大的癌症患者,仍然无法避免骨髓损伤。所以IMRT放射治疗特别需要有减少骨髓损伤的辅助技术。为了减少晚期癌症患者的放射治疗副作用,患者会接受低压高压氧舱治疗(有研究表明高压氧能减少放射性骨坏死等放射损伤)。然并没有获得比较满意的效果。当射线直接作用于生物大分子如蛋白质和核酸时,电离、激发、化学键断裂和分子结构改变都可以发生,引起生物分子被破坏,导致细胞组织功能异常和代谢紊乱。另一方面,射线的间接效应也会因水被电离产生自由基,放射线作用水分子,可以均裂为羟基自由基和氢原子自由基。水分解产生的羟基自由基是氧化作用最强的自由基,能和核酸脂肪蛋白质等各类生物分子发生反应,并导致这些分子发生氧化损伤。估计65%的DNA放射损伤是因为羟基自由基引起的。因此能选择性中和羟基自由基的物质是具有辐射防护效果的目标物质。

放射线照射会引起辐射损伤,一般称为放射性损伤。放射损伤是典型的氧化损伤,损伤基础是放射线导致水和生物分子的电离,分子电离是产生自由基最常见方式,放射线会引起生物组织产生自由基,人体内自由基会和氧气发生反应变成氧化作用的自由基,近一步会产氧化损伤。最经典抗辐射手段和策略就是采用还原剂对抗氧化自由基。

一般认为氢气的生物抗氧化作用最近被日本学者太田成男小组发现,这种分子能选择性中和强活性羟基自由基和亚硝酸阴离子自由基。但是2005年,太田教授发表论文的2年前,武藤佳恭小组的Yanagihara等(作者单位是Miz公司和美国加州)报道饮用中性电解富氢水能有效中和化学氧化剂导致的大鼠氧化损伤,这才应该是氢气医学研究的奠基性发现(好像没错)。由于氢气分子体积小,没有极性,氢气非常容易在生物组织内扩散达到目标。氢气对各种氧化应激损伤相关疾病具有治疗效果,在各种放射损伤动物模型中也发现氢气有辐射防护效果。在人类肝癌放射治疗期间饮用氢水能显著提高患者生活质量评分,但是一直没有研究氢气对癌症放射治疗造成的骨髓损伤是否具有保护效果。这一研究的目的就是确定氢气治疗对改善IMRT放疗患者骨髓损伤的效应。

 

研究方案细节:2015年5月到2016年11月,研究在日本东京C4诊所实施。在这期间,晚期癌症患者接受两种不同治疗方法,IMRT放疗使用氢气吸入或IMRT放疗不使用氢气吸入治疗。分别为氢气治疗组和对照组。患者接受1-4周,从周1到周5每日5-20分钟IMRT治疗(Japan Accuray Inc.,Tokyo, Japan)。IMRT治疗后,7名(3男4女)对照组患者接受30分钟高压氧治疗(APF2, Air Press Co.,Ltd., Tokyo, Japan),治疗压力为1.35atm,氧气浓度为27%。氢气治疗组16名患者(8男8女)也在高压氧治疗室接受30分钟5%氢气吸入治疗。氢气是用空气进行稀释,用3.5%和6.5%两种氢气浓度氢气吸入机并联供气,用两种浓度可以通过吸入气体中浓度分析进行调节。氢气吸入机是miz公司的MHG-2000和MHG-2000α,均采用电解纯水,氢气浓度用空气进行稀释获得。患者采用鼻导管吸入氢气混合气,供气量为4升/分钟(这样的供气量,大约氢气浓度只有供气浓度1/3)。研究方法和资料都获得ICVS Tokyo Clinic伦理委员会授权,所有患者都签署了治疗方法的知情同意书。这一研究2019年2月20日(事后注册)在大学医院医疗信息网(UMIN)进行注册,登记号UMIN000035864。

结果发现,IMRT联合HCC治疗可显著降低白细胞(WBC)和血小板(PLT),红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)和红细胞比容(HT)则无明显降低。这个结果说明IMRT能导致骨髓损伤,损伤的标志是外周血白细胞和血小板水平显著下降,下降程度是和治疗前患者的正常水平对比,白细胞下降大约85%(只有15%),血小板下降65%。相比之下,氢气治疗能显著减轻白细胞和血小板水平,其中白细胞从14.5%增加到61.2%,血小板从33.7%增加到75.2%(图)。氢气治疗和未治疗两组间IMRT联合HCC治疗的抗肿瘤作用无差异。

研究结果表明,氢气吸入疗法能显著减轻IMRT辐射所致的骨髓损伤,同时不影响IMRT辐射的抗肿瘤作用。这些结果表明,氢气治疗将是减少癌症患者IMRT骨髓损伤的一种策略。

IMRT是一种新型放射疗法,可减少放射治疗副作用,但是对多发或巨大肿瘤患者仍然存在骨髓损伤的问题。最新研究检测了氢气吸入这种选择性抗氧化物质对晚期癌症患者IMRT治疗骨髓损伤的预防效果。研究结果发现氢气吸入联合高压氧治疗能明显缓解放疗导致的白细胞和血小板减少,且不影响放疗的抗肿瘤治疗效果。这是首次关于氢气治疗对IMRT治疗骨髓损伤保护的研究。这一发现将给使用氢气辅助IMRT治疗缓解骨髓损伤的临床应用提供安全和效应等基础数据。

氢气的辐射保护作用有许多研究,包括非细胞系统和各种器官层次的研究。Chuai等使用非细胞系统发现,氢气能减少对水辐射和芬顿反应产生的羟基自由基。Yang等发现氢气培养基预处理能减少人类淋巴细胞AHH-1羟基自由基水平。在小鼠放射损伤模型中发现辐射主要导致白细胞和血小板下降,但不影响红细胞和血红蛋白水平。腹腔注射氢气生理盐水能显著提高白细胞和血小板数量。研究还发现氢气能降低辐射诱导的小鼠胸腺和脾脏细胞凋亡。这些报道提示氢气能直接中和辐射诱导的羟基自由基,也能通过中和自由基间接降低辐射诱导氧化应激、细胞凋亡和炎症反应。

最新这一研究中,氢气联合高压氧治疗不会影响IMRT的对人类患者抗癌症效果。因为两种的治疗反应比例没有差别。这也符合Kang等的报道,该报道发现饮用氢水能降低肝癌患者放射治疗导致的氧化应激和生活质量评分下降,且不影响癌症治疗效果。这些结果提示,氢气辐射防护效果可能不仅仅是通过中和羟基自由基这么单纯,也可能是通过激活体内内源性抗氧化抗炎症系统,中和羟基自由基减少炎症反应损伤。

高压氧治疗一般是将患者放置于2个大气压的密闭舱内,给患者吸入100%的纯氧,有一些不确定性风险(原文如此说,是对高压氧不熟悉造成),使用低压1.35个大气压进行治疗则可以非常安全。高压氧治疗能缓解晚期癌症的一些症状。根据亨利定律,患者接受了1.35个大气压加压,氢气和氧气的分压都需要相应换算。在一项补充试验中, 6名患者接受IMRT治疗后,然后患者接受6.5%氢气吸入30分钟的治疗。治疗时间为2周,但没有使用高压氧。吸入气体也是使用氢气和空气混合,每分钟供气4升。氢气吸入使使用两个6.5%氢气机并联(说明机器供气量是2升/分钟)。血常规检查发现氢气吸入能显著提高白细胞和血小板的水平,这和现在文章中报道的结果是一致的,这也说明这个结果是可重复的。而且没有使用高压氧,说明单独使用氢气就可以产生这样的效果,不过文章中对照组就使用高压氧没有这样的效果。

6.5%氢气治疗不影响IMRT的治疗效果,这一初步试验结果提示吸入更高浓度的氢气可能会有更好骨髓保护效果。虽然氢气浓度超过4%可发生爆炸是众所周知的,但是最近试验发现氢气浓度低于10%是安全的,且也有其他文献支持(数据十分重要,重点关注)。这样的话6.5%就是非常合适的临床使用浓度了,符合方便、有效和安全的临床要求。

现在的研究结果发现,氢气吸入能改善IMRT放射治疗造成的癌症患者骨髓损伤。研究说明氢气吸入治疗无论是否同时使用高压氧都能缓解放疗造成的骨髓损伤。能显著提高降低的白细胞和血小板数量,且不会影响放射治疗的抗肿瘤效果。虽然需要进一步研究氢气缓解放疗骨髓损伤的具体分子机制,这种新的氢气吸入疗法在骨髓辐射保护方面的价值将具有很大应用潜力。

2005年报道的氢水抗氧化研究论文:Yanagihara T, Arai K,Miyamae K, et al. Electrolyzed hydrogen-saturated water for drinking useelicits an antioxidative effect: a feeding test with rats. Biosci BiotechnolBiochem 2005; 69: 1985-87.

Hirano,Shin-ichi and Aoki, Yukimasa and Kurokawa, Ryosuke and Li, Xiao-Kang andIchimaru, Naotsugu and Takahara, Shiro and Takefuji, Yoshiyasu, Hydrogen GasInhalation Alleviates Radiation-Induced Bone Marrow Damage in Cancer Patients(March 8, 2019). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3349228

精选留言

浦江情 

 氢气对肿瘤的放射性治疗引起的各种损伤有还原作用。 微信:13045672565

糊涂 

 吸氢能改善白细胞和血小板指数,应该说应用范围很广哎。

沈丽 

 这位大师(大叔)是不是跨学科研究太多太成功,所以一开始搞了这个实验也不太在意,反正自己氢气抗氧化的文章已经发过了,又不是生物学专家不用太专注。现在回过头来看看,发现白白浪费了大好机会,还缺手续,才把手续补齐了再发表,好在氢医学科研史上留下自己的一笔

作者

有点这意思

罗杨欢 

 没氧活不了、没氢活不好。

氢机

 抗氧化损伤最好的物质就是氢,欢迎大家吸氢!

刘 丹

 氢生活,氢未来!

二医大韩玲 

 氢气对各种氧化应激损伤相关疾病具有治疗效果,在各种放射损伤动物模型中也发现氢气有辐射防护效果。

艾德堡法国红酒

 氢气对人类健康贡献极大,基本上人类重大疾病都能治了,这是大自然给予人类的无私奉献;这也是科学家(日本、中国等)刻苦研究的重大成果!

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