氢气抗癌症是否因为这个T细胞分子?

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来源:吸氢机医学网 2019-03-02

最近中国学者在《自然》杂志上疯狂发表原创论文,体现了中国科技实力的提高。其中一个是关于免疫功能调控方面的研究吸引了我的注意力。这个研究核心问题是关于T细胞耗竭的分子基础。而2018年在氢气治疗癌症的临床研究论文中也发现氢气吸入能纠正这种T细胞耗竭,并认为这是氢气治疗癌症,提高患者预后的细胞学基础。但是研究并没有对产生这些效应的分子基础进行探究。最新这一研究给氢气正常化免疫功能的分子基础提供了新的研究线索,希望引起有关学者的重视。

在人体胚胎期和初生期,骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内,在胸腺激素的诱导下分化成熟,成为具有免疫活性的T细胞。T细胞是淋巴细胞的主要组分,它具有多种生物学功能,如直接杀伤靶细胞,辅助或抑制B细胞产生抗体,对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等,是身体中为抵御疾病感染、肿瘤而形成的英勇斗士。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫,细胞免疫的效应形式主要有两种:与靶细胞特异性结合,破坏靶细胞膜,直接杀伤靶细胞;另一种是释放淋巴因子,最终使免疫效应扩大和增强。

慢性病毒感染和癌症环境下,T细胞会产生功能障碍,丧失清除肿瘤细胞的能力。T细胞发挥功能需要活化,如果无法活化产生功能性障碍会导致耐受(tolerance)、无能(anergy)以及耗竭(exhaustion),这正是某些抗肿瘤免疫功能下降的核心问题。T细胞活化需要共刺激信号或者共抑制信号进行调节。刺激信号可以理解为加强信号,抑制信号可以理解为阻断信号。当共抑制信号作用比较强大时,会导致T细胞功能性障碍,但人们对这种现象背后的机制不清楚。

简单说是,T细胞免疫是体内抗肿瘤免疫功能的重要力量,但是为准确调节这种重要功能,避免免疫过强伤害自身或免疫过低导致感染和肿瘤发生,有促进和抑制两种调节模式。发生肿瘤往往是因为这种免疫功能障碍造成,是其中抑制信号超过刺激信号的综合后果,但对这种现象背后的分子基础不清楚。

2019年2月28日,第三军医大学西南医院病理科卞修武院士和刘新东教授团队以及清华大学董晨教授团队的研究人员在Nature上发表论文,对这个现象进行研究。研究发现细胞内转录因子NR4A1是导致T细胞功能被抑制的关键分子。该研究成果提示NR4A1可以成为逆转T细胞功能性障碍,在肿瘤以及慢性感染过程中增强T细胞功能的潜在治疗靶点。

NR4A1最初被认为是由一种生长因子诱导基因编码的,可以被多种生长因子和丝裂原诱导表达。NR4A1经常在多种癌症细胞中过度表达。在免疫细胞中NR4A1功能则正好相反,被认为与T淋巴细胞和B淋巴细胞程序性死亡有关。在T细胞中,NR4A1能够被T细胞抗原受体信号迅速诱导,显性失活的NR4A1抑制T细胞发育中的克隆清除,提示NR4A1及其家族成员在胸腺细胞阴性选择中发挥作用。在这篇文章中,研究者希望进一步探究NR4A1在T细胞诱导耐受,以及T细胞功能障碍产生的过程中是如何发挥作用的。

研究首先证明T细胞耐受需要NR4A1参与。还证明NR4A1对于T细胞耐受的形成作用是T细胞内源性的,并非通过影响调节性T细胞来维持免疫耐受。最后利用T细胞转输诱导自身免疫性肠炎的模型,发现NR4A1缺失的T细胞转输会导致更多效应性T细胞的浸润,从而引发更加严重的自身免疫性肠炎。充分证明NR4A1对于调控T细胞耐受的形成是至关重要的。

在肿瘤和慢性感染模型中,证明NR4A1缺失能够防止T细胞耗竭的发生。在肿瘤模型中,NR4A1缺失的肿瘤浸润T细胞耗竭性标志PD-1和TIM-3的表达均有显著下降,并且其控制肿瘤细胞生长的能力显著增强。研究对 NR4A1 的作用靶点进行了确定,发现 NR4A1 能竞争性占据转录因子 AP-1 的作用位点,降低 AP-1 的生物学功能。而先前有报道指出,AP-1 功能的不足会导致T细胞的应答能力降低。

对氢气生物医学比较了解的人知道,氢气作为肿瘤治疗的辅助手段最近开始受到广泛重视,研究发现氢气能缓解放射和化疗副作用。2018年日本学者还发现,氢气吸入3月能显著减少大肠癌患者T细胞耗竭的发生,提高患者抗肿瘤免疫功能,改善患者预后。但是对氢气引起这种效应的分子基础和细节了解不多。现在中国学者的最新这一研究实质上是对T细胞耗竭这种现象背后的分子基础进行了深入研究,证明NR4A1是这种现象的重要分子基础。既然如此,我们应该考虑,氢气吸入减少T细胞耗竭是否也是通过这个关键分子产生的效应。更理想的是氢气的效应是直接通过这个分子发挥作用,当然这种可能性比较小。

免疫功能调节不仅是细胞表面上受体层面,也有现在发现的细胞内转录因子层面,当然也有表观遗传学层面的特异性改变。之所以需要不同层面的调节,是因为这种功能的重要性。氢气对抗肿瘤免疫功能的改善效应目前缺少分子基础的解释,客观上需要结合这种最新的研究进展。但是氢气产生效应也可能是基于代谢优化的调节,例如通过线粒体功能的改善,从而实现免疫功能的正常化。有学者认为,所以肿瘤发生,是因为本该产生效应的免疫功能失去功能,或者说不正常,而免疫治疗并不是增强免疫功能,而是让不正常下降的免疫功能恢复正常,产生正常的抗肿瘤免疫功能。氢气的效应也符合这种恢复正常功能的特征,许多信息表面氢气对正常人或正常细胞没有效应,而对疾病或受到损伤的机体和细胞能产生保护作用,这种所谓的保护作用也可以理解为正常化效应。这和免疫治疗正常化的理念不谋而合,希望这背后也存在类似的分子基础。

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