饮用富氢水、输注富氢盐水氢气治疗类风湿性关节炎的研究

吸氢机吸入氢气的患者,很多发现类风湿性关节炎有改善。

类风湿性关节炎(rheumaloid arth itis,RA) 是一种自身免疫性疾病, 发病率占总人口的1%,特征是不可逆的关节损伤,常表现为手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症,并伴有骨头和软骨的破坏,可以导致关节畸形及功能丧失。慢性RA还常常损害皮肤、皮下组织和肺[277]。此外,合并动脉粥样硬化的RA会增强动脉内皮炎症反应而增加患心血管疾病的风险,从而降低生活质量和减少生存时间[278)。目前临床经典的评价类风湿性关节炎病情的方法是28关节疾病活动评分(28-joint disease activity score,DAS-28) , 即运用公式计算28个关节(包括双侧肩、肘、腕、膝、掌、指等) 的肿胀、压痛情况+红细胞沉降率。DAS-28<2.6为病情缓解, 2.6~3.2为病情稳定,>3.2为疾病活动,>5.1为疾病高度活动。尽管病因不明,但RA的发病机理已得到充分研究:渗透到滑膜组织中的自身反应性T细胞会促进免疫反应, 并导致促炎性细胞因子(如TNF-α和IL-6) 的过度产生。因此,早期的RA治疗是基于控制滑膜T细胞和/或抑制与疾病有关的细胞因子水平,对该疾病进行积极的生物学修饰[279,280]。除这些免疫原性因素外,活性氧自由基也是重要的治疗靶标,因为它们位于细胞因子介导的炎症级联反应的上游,且在RA患者的外周血和关节液中被大量检出[281,282]。

过量的自由基刺激核因子NF-KB促进炎性细胞因子的产生,从而形成正反馈回路并促进持续性RA炎症[283] 。8-OhdG是活性氧攻击DNA分子中的鸟嘌呤碱基第8位碳原子而产生的一种氧化性加合物,具有高度诱变性,能与腺嘌呤和胞嘧啶配对, 会导致转录过程中的部分表型抑制以及DNA复制过程中的颠换突变,它是氧化应激状态的标准生物性标志物,在RA患者中表达水平显著升高[284,285]。环瓜氨酸肽(cylic cirlinaled peptde, CCP) 抗体对RA具有较高的敏感性和特异性,是RA早期诊断的一个高度特异指标,在三分之二的RA患者中呈阳性,并与关节快速破坏和预后不良相关(286287)。基质金属蛋白酶(marx meall proeinas e-3, MMP-3) 是一类导致软骨降解的重要的蛋白酶, 研究发现MMP-3与RA引起的关节损伤存在临床相关性, 近年来一些研究发现MMP-3可以作为早期类风湿性关节炎发病、骨损伤程度及预后的一个重要指标。C反应蛋白是指在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质。对于类风湿患者来说,C反应蛋白可以直接反映滑膜炎症的

强度以及波动,可以作为监控疾病活动、评价治疗稳定性的指标。目前RA的治疗药物主要包括免疫抑制剂,其主要的作用机制就是抑制细胞因子IL-6和TNF-α的分泌[288] , 但其可造成骨髓抑制, 对肝脏和肾脏也有不小的毒性。

富氢水杯

1.饮用富氢水

2012年,日本福冈市原宿医院首先报道饮用富氢水具有治疗RA的潜力[228]。自2011年8月开始,医院的研究小组人组20例RA患者,包括5例早期患者(疾病持续时间<12个月, 尚未接受药物治疗, 且未产生CCP抗体) , 15例中、晚期患者, 其中有7例患者的CCP抗体呈阳性, 且接受过药物治疗(不包括类固醇激素,研究期间可继续服用)。受试者第1~4周每天一次性饮用500毫升富氢水(氢气浓度为5毫克/升),第5~8周暂停,第9~12周继续每天一次性饮用500毫升富氢水。患者在试验期间未发生不良反应。治疗期间患者的病情变化如下:①在两次富氢水治疗期间,受试者尿中8-OhdG水平都显著下降, 表明饮用富氢水期间全身氧化应激水平显著下降; ②DAS-28的变化趋势与尿中8-OhdG的变化趋势类似, 在暂停饮用富氢水期间仍轻度下降,说明在暂停治疗期间氢分子对疾病活动性和氧化应激的影响仍然持续; ③5例早期患者的DAS-28分数改善了0.6分以上, 在研究结束时DAS-28分数均低于2.3分, 其中4例的关节肿胀疼痛消失, 症状得到缓解;④尽管在研究结束时20例患者的疾病活动性均下降,但4例患者的症状并未改善(DAS-28≤0.6) ; ⑤平均而言, 第一疗程富氢水治疗阶段的DAS-28得分从3.8分降至3.0分(由疾病活动降为疾病稳定),暂停阶段降至2.8分,第二疗程富氢水治疗阶段的得分从2.8分降至2.3分(由疾病稳定降为疾病缓解);⑥治疗前有4例患者的CCP抗体水平低于每毫升外周血100单位, 在研究过程中并未降低, 3例血清CCP抗体水平略有上升, 3例血清CCP抗体水平显著下降(代表自身免疫状态被显著扭转)。全部治疗结束后,总计有47.4%的患者达到了疾病缓解,疗效并不逊于新型抗风湿药物托珠单抗[289]、阿达木单抗联合氨甲蝶呤[290]或氨甲蝶呤单一疗法[291]。该方法有效降低了氧化应激水平,并显著改善了RA疾病活动,这提示饮用富氢水可作为RA常规治疗的有效补充

吸氢机吸入氢气

2.输注富氢盐水

2014年,日本福冈市原宿医院继续报道[292]了他们的第二项研究结果,验证富氢盐水治疗RA的治疗潜力和安全性。自2011年6月起,医院共招募了24例RA患者参与研究。RA患者的平均患病时间为56个月,患者被随机平均分成氢盐水组和普通盐水组,每组有3例早期患者(病程为12个月,未接受过任何药物治疗)。治疗使用的富氢盐水为250毫升软袋包装,在输注前当天制备(氢气浓度为1毫克/升)。每天早饭前各静脉滴注500毫升,连续进行5天。治疗结束后观察发现:①氢盐水组患者的DAS-28整体评分从5.2分降至4.0分,并在4周后继续下降至3.7分(整体疾病活动度下降,7人下降明显并转为病情稳定) , 下降幅度与CCP抗体降低幅度呈正相关; ②普通盐水组患者4周内整体DAS-28评分并未降低, 只有1例患者病情改善为稳定; ③ 4周后氢盐水组患者的血清IL-6显著降低,普通盐水组无变化;④4周后两组患者的血清TNF-α水平均无显著变化; ⑤4周后氢盐水组患者尿中8-OHdG水平显著降低; ⑥MMP-3是判断RA严重程度的另一个敏感指标, 氢盐水组输注后患者的血清MMP-3水平立即下降了21.1%, 而普通盐水组只下降了6.3%; ⑦4周内氢盐水组患者的MMP-3水平下降了19.2%(低于输液当时, 说明短期内疗效更好,长期疗效可持续),而普通盐水组上升了16.9%、证明了氢气显著的抗炎潜力;⑧输注氢盐水后,氢盐水组患者血清中C反应蛋白水平逐渐降低, 降低趋势与MMP-3水平降低相一致; ⑨普通盐水组患者血清中C反应蛋白水平输注后从1.3分立即增加到1.4分,在4周后增加到1.6分。总的来说,第二项研究中连续5天注射富氢盐水所取得的效果,与第一项研究中连续4周饮用富氢水类似,都能使RA疾病的活动性得到明显改善

如此少量的氢分子(饮用富氢水或注射富氢盐水)对活动性RA患者有效的原因可以通过循环血流来解释。众所周知,体重为50千克的成年人,全血大约5~6升,在大约40秒内就会完成一次血液循环。在第二项研究中,患者40分钟内滴注500毫升富氢水。即使初始静脉血中的氢气浓度很低[293],血液循环仍可使治疗期间静脉血中氢的浓度提高至少40倍,循环中的免疫细胞(包括负责滑膜慢性炎症的淋巴细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等)也得以多次循环。虽然仍不清楚发炎的关节中活化的滑膜吸收了多少氢分子,但本研究中观察到的影响被归由于氢分子对循环免疫细胞的抗炎作用。该假设可以解释输注氢气的治疗效果, 输注后患者的8-OHdG水平立即降低,这被认为反映了整个人体氧化应激水平的降低。治疗后4周尿中8-OHdG水平仍显著降低, 这可能代表疾病状况的改善也会导致氧化应激水平的总体下降。

参与这两项研究的科学家发现氢气减轻RA炎症的机制似乎不仅与羟自由基的直接清除有关,还与NF-KB途径的调节有关。炎症相关的正反馈回路归因于NF-KB的作用,并由氧化还原失衡引起[283]。因此,位于反馈回路中心的过量氧自由基和NF-kB上调包括TNF-α和IL-6在内的促炎性细胞因子,激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶,从而过量生成超氧化物和过氧化氢。第二项研究表明,氢气通过清除羟自由基破坏了这种正反馈回路。输注富氢盐水后4周,导致RA发病的因素之一IL-6的水平降低,临床观察也证实了DAS-28评分的改善。此外, 另一个重要的细胞因子TNF-α也参与正反馈回路,且并没有随时间逐渐减少。这两种关键细胞因子参与RA发病机理的机制是不同的,并且通常在临床上是相互补充的[294]。通过富氢盐水输注,氢气可以通过减少IL-6介导的炎症反应来改善疾病活动。尽管IL-6的转录受NF-kB影响,但可能存在未知的机制将IL-6直接与氧化应激或氢气本身联系起来。应该注意的是, TNF-α的减少也与先前的实验动物模型研究一致; 在该实验中, 氢气被用作抗炎电子供体, 而TNF-α被下调[295]。氢气对TNF-α的影响缺乏可能是由于研究的持续时间较长导致这种影响逐渐变小直至被忽略。另外应该指出的是,本研究中大多数患者的病程很长(55个月),慢性RA患者中的迟发反应性T细胞可能已经很好地扩增,因此疾病的持续时间可能影响了氢气对TNF-α的作用。

来源:《氢分子疗法:新兴医学技术的临床探》

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