吸氢机作用原理课堂6:自由基与动脉粥样硬化

实际使用吸氢机辅助治疗动脉粥样硬化比较有效果,这与氢气能够清除毒性自由基的是分不开的。

动脉粥样硬化是一种严重影响人类健康的疾病,是中老年人的常见病、多发病,特别是冠状动脉硬化性心脏病及脑动脉硬化属死亡率很高的疾病。动脉粥样硬化是指动脉的一种非炎性、退行性与增生性的病变,最后形成管壁增厚变硬,失去弹性,管腔缩小。动脉硬化的特点为受累动脉有类脂质的沉着,引起内膜的增生,其后的内膜与中层逐渐退化与钙化,甚至骨化,外观似粥样的硬化。本病主要累及主动脉、冠状动脉及脑动脉,常导致管腔部分闭塞、完全闭塞或管壁破裂出血等严重后果。

本病的病因与发病机制目前还没有完全搞清楚,可能与多种因素有关系,发病机制比较复杂。主要学说有:脂质代谢素乱学说、血栓形成学说、血小板聚集学说、血流动力学说、损伤反应假说、单克隆假说、微量元素学说、自由基学说等。下面重点讨论自由基与动脉硬化学说。

血脂质代谢的素乱是形成AS病变的重要因素。胆固醇的主要成分为固醇,它是构成生物膜的脂质之一,主要存在于质膜中,胞内的内质网膜及线粒体也有。其含量顺序是:质膜大于内质网大于线粒体。胆固醇是维持正常结构与功能的必要成分,但血浆中高浓度的胆固醇是AS的主要危险因素之一。近年来,发现胆固醇的氧化产物即氧化型胆固醇对机体危害更大。在有氧条件下,经过加热或辐射,胆固醇中可出现多种氧化型衍生物。因此,富于胆固醇的食物在加工或贮存的过程中就可以产生氧化型固醇。氧化型固醇与胆固醇一样,可进入生物膜,影响膜的物理性质。氧化型固醇可增加膜的通透性,破坏内皮细胞屏障作用,增加对血浆成分的通透,破坏细胞的结构与功能,对平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞有明显损伤,甚至引起细胞死亡。氧化型固醇对动脉内皮细胞的损害被认为与动脉硬化的病因有关。

现已证实, 低密度脂蛋白(LDL) 、极低密度脂蛋白(VLDL) 、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)等是导致AS形成的原因。高血脂和动脉粥样硬化均可引起自由基的代谢紊乱,造成机体清除自由基的能力明显下降, 产生大量自由基过多的自由基通过介导LDL氧化、促进细胞内多种蛋白质磷酸化及转录因子活化而激活炎症相关因子的表达,改变内皮细胞的功能,使单核细胞向血管壁浸润并释放炎性分子,促进血管平滑肌细胞增殖、移行、发生炎性免疫反应,引起动脉粥样硬化的发生和发展。近年来,学者们对自由基及脂质过氧化物(LPO) 和动脉硬化之间的关系十分关注。Glavine l于1952年首次报道了在动脉硬化的斑块中发现了LPO, 进一步揭示了AS的病因。

LPO一般分子中有“-0-0-”键的化合物, 脂质是脂肪、油脂和磷脂系统的通称。当血管内皮细胞受到损伤时,其屏障功能和分泌功能均发生改变,使血液循环中的活性物质直接作用于血管壁平滑肌细胞,并大量合成与分泌多种生长因子和生物活性因子,使血管壁平滑肌细胞表型发生转变,刺激血管壁平滑肌细胞迁移增殖,促进动脉硬化的发生与发展.在动脉粥样硬化的起始阶段,氧化低密度脂蛋白(Oxidized Low-Density Lipoprotein, ox-LDL) 具有的细胞毒性和自由基作用是内皮细胞较为敏感的一种刺激,不仅对血管内皮细胞产生毒性作用,促进其凋亡,而且还通过多个信号传导通路改变内分泌的活性导致内皮细胞功能失调,造成血管内皮损伤,促使血管壁平滑肌细胞(VSMC) 增殖和迁移。

脂质经过自由基的连锁反应, 可氧化成为ROOH, 它由始发、传播和终末三步反应构成。

AS系统的自由基包括活氧类(超氧化物阴离子自由基、OH•、-OOH•) 和脂质自由基类(R•、RO•、ROO•) 。

血管内皮细胞(Vascular Endothelial Cells, VEC) 具有黄嘌呤氧化酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶的活性。后者可催化反应形成次嘌呤,次嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化的过程中,伴有超氧离子的形成。超氧化物阴离子自由基可歧化产生过氧化氢, 又可通过Fenton和Haber-Weiss反应与铁作用转变成羟自由基(OH•),羟自由基通过脂质过氧化的过程造成生物膜的损害。

VEC脂质过氧化损伤在动脉硬化的发生过程中, 血液内的LPO可以直接作用于内皮细胞。此外, 内皮细胞本身代谢产生的LPO及脂纹斑中泡沫细胞释放的自由基过氧化LDL等均可损伤血管内皮细胞。内皮细胞过氧化脂质损伤可促进动脉硬化的形成。实验证实,实验性高胆固醇症动物血管壁最早出现的反应是单核细胞黏附于血管内皮,随后, 通过内皮细胞间隙进入内皮下层, 吞噬氧化修饰LDL, 同时分泌化学介质和增殖因子,并在脂纹斑形成中起重要作用。有报道称,在动脉硬化病灶部位发现了变性的LDL, 即过氧化LDL。这说明, 超氧化物阴离子自由基与其他自由基参与过氧化LDL的生成。

过氧化LDL主要是通过来源于血管细胞的自由基产生。动脉粥样硬化的早期, 主动脉内膜通透性增加, 使内膜下LDL聚集。单核细胞与内皮细胞黏着并迁移至内膜下转变成巨噬细胞。在动脉壁损伤部位沉积的脂质,也可是局部聚集血小板、单核细胞、巨噬细胞,这些细胞之中, 单核细胞及巨噬细胞可产生活性氧。因而, LDL很可能通过这些游走细胞修饰成过氧化物。

羟自由基可以从多价不饱和脂肪酸(PUFA) 中夺取氢原子, 形成PUFA自由基, 从而发生脂质过氧化反应并产生脂质自由基(R•)和脂质过氧化物。

脂质自由基与氧反应,形成脂质过氧化自由基。脂质自由基与脂质过氧化自由基也可作为脂质过氧化反应的引发因素再攻击其他脂质分子,夺取氢原子而生成新的脂质自由基和脂质过氧化物,进而形成连锁反应, 并可反复进行, 导致PUFA和含PUFA的酯类不断消耗,脂质过氧化物的大量产生,脂质自由基及脂质过氧化自由基和各种脂质自由基也相应增多。

超氧化物阴离子自由基可以转变成羟自由基而导致脂质过氧化。

胆固醇常与PUFA形成酯类。因此, 氧化胆固醇也属于过氧化脂质。LPO血管内皮层对氧化产物和反应物自由基的损害非常敏感, 在自由基的引发和氧存在时, PUFA经过氧化形成的脂质氢氧化物和其他氧化物可损伤细胞,对细胞产生毒性作用。

脂质过氧化物损伤生物膜,同时作用于细胞膜脂质和蛋白质,降低膜脂流动性,增加对离子的渗透和抑制膜结合酶活性。脂质过氧化的终级产物-丙二醛(MDA) 可使膜蛋白交联, 膜受体分子活性受抑制白。过氧化脂质包括内过氧化物、环过氧化物、表过氧化物、聚过氧化物等类过氧化物。LPO对机体的损害主要表现在对生物膜的损害及动脉的损害,主要是由于蛋白质和酶分子的聚合与交联引起的。自由基可使DNA氧化破坏或进行交联, 引起突变和单联断裂等结构改变,从而限制了转录和复制的活性,导致蛋白质合成能能力下降或合成错误日。由于氧化或交联引起某些异常蛋白质的出现会发生免疫反应,如动脉硬化是自身免疫反应引起的疾病。脂性自由基, 尤其是LOO•非常活泼,能引发蛋质分子的氢提而生庄成蛋白质自由基,导致细胞损伤,并造成膜的脆性增加而易于破裂,导致镶嵌在膜上的一系列酶的排练顺序素乱,膜发生裂隙,进而破坏不细胞的正常功能。血清和血管壁的脂质过氧化反应的产物导致动脉硬化的发生和发展。

生物体内的RH•主要存在于细胞膜的脂双层结构。所以,脂双层对氧化作用最敏感。故膜和亚细胞器是脂质过氧化损伤的主要部位。铁和铜等过渡族金属离子是RH•自动氧化的启动因子,这些金属离子复合物能特别高效地催化脂氢过氧化物的分解,引起自由基的连锁反应,使脂类过氧化物增加。氧化脂质可掺入脂蛋白。胆固醇与RH•形成脂类,氧胆固醇属于过氧化脂质。LPO在分解时产生的醛类化合物有毒, 与DNA和蛋白质发生交联,使它们失去活性。氧化的低密度脂蛋白对血管内皮细胞和平滑肌细胞的毒性作用更明显。血管内皮损伤,通透性升高,脂质侵入血管内膜沉积, 单核巨噬细胞吞噬大量过氧化的LDL并在血管内转化为泡沫细胞;其后,中膜平滑肌细胞在各种生长因子的刺激下,移行入内膜,使其增生,并吞噬和分泌大量间质成分,形成动脉隐患病变。修饰的低密度脂蛋白不仅具有导致动脉硬化发生的作用,还有免疫原性作用。在患者颈动脉粥样硬化处检测出了丙二醛修饰低

密度脂蛋白(MDA-LDL) 的自身抗体, 它的含量随动脉粥样硬化的发展而增加同。高浓度的LPO参与前列腺素代谢过程。1Mmol/L的过氧化物既可促进血栓素A2 (TX A2) 的生成, 又能抑制前列腺素的合成; 当浓度升到15Mmo/L时, 则失活。在超氧化物阴离子自由基中的LDL如被氧化, 则具有吸引巨噬细胞和抑制其移动的能力, 导致动脉硬化形成。

动脉硬化与动脉壁中的LPO的含量有很密切的关系。LPO的含量与胆固醇和甘油三酯含量呈正相关。动脉硬化患者LPO明显增高。超氧化物阴离子自由基参与过氧化LDL的生成, 而后者是动脉硬化发生和发展的重要因素。

LPO使动脉内膜损伤时, 血小板聚集黏着在损伤部位, 因受损伤部位前列腺素合成酶减少或受到抑制,加重了病变部位的病理过程,促进了动脉硬化的发展。冠状动脉痉挛、血小板聚集及血管内膜损伤等因素的协同作用是导致心脏供血不足、缺氧、心绞痛发作或心肌梗死的主要原。

动脉硬化患者红细胞中的SOD比健康人的含量低, 而GSH水平却明显增高。缺血性心脏病及外周动脉疾病的患者血中脂质过氧化物浓度明显高于健康人。这就说明,自由基在受损炎性疾病和动脉硬化中起重要作用。羟自由基与过氧亚硝酸阴离子(ONOO-) 是直接导致细胞氧化损伤的重要介质。

随着动脉内膜的增厚、斑块形成、氧化还原电位逐渐升高,向氧化方向偏移。动脉粥样硬化的形成与发展与氧化抗氧化失衡而倒向氧化方向偏移有关.

目前认为,血小板—内皮相互作用导致动脉壁结缔组织成分的增加和动脉硬化斑块内脂质积聚。内皮细胞凋亡与动脉硬化加重有关.还有学者认为,机械性或血流动力学应力以及抗原一抗体复合物或化学物质等作用引起动脉内皮损伤。

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 通过诱导炎症反应, 促进细胞凋亡, 促进低密度脂蛋白氧化和转移,产生氧自由基,影响纤溶功能等,参与动脉硬化的形成与发展。

在正常生理情况下,体内脂类过氧化产物极少。即使有机会发生脂类过氧化,其产物也会被转变为无害物质。生物体内可产生超氧化物阴离子自由基,但其本身不能使脂类过氧化,只有其质子化合物H2O具有引发脂类过氧化的作用。超氧化物阴离子自由基与过氧化氢反应所产生的•OH可引发脂类过氧化。在病理情况下,外源性物质如03及药物与毒物都可间接引发脂类过氧化。内源性物质活性增多及体内清除活性氧或脂类过氧化的能力下降,会使脂类过氧化发生或加强。脂质过氧化物的增多,常伴有自由基及脂质过氧清除酶的活性改变。

脂质过氧化物的大量生成可降低膜脂流动性;增加膜对离子的渗漏,抑制膜结合酶活性;抑制血小板前列腺素合成酶,激活血小板的环氧化酶,使血栓素大量生成,导致血管痉挛与血栓形成。自由基及其引发的脂质过氧化链式反应造成生物膜损伤并导致多种细胞的功能和形态改变, 引起动脉硬化。

同型半胱氨酸(homo cyst eic acid, Hcy)增高时,产生超氧化物和过氧化物等可损伤血管内皮细胞,刺激平滑肌细胞增生, 加速HDL-C, 导致AS形成。心肌缺血再灌注使组织内氧自由基大量生成,氧自由基通过对脂质和核酸的破坏性分子链反应促进再灌注损伤的发生、发展.荷叶黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用.抗氧化剂能防御反应性氧中间物的毒性作用,如维生素A、维生素C、维生素E、维生素K、钙拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂抗甲丙辅酸。维生素E可显著促进内皮细胞合成前列腺素, 降低细胞内产生LPO, 对防治动脉硬化有效。Hz能明显减少粥样斑块的产生,降低细胞的氧化应激,防止动脉硬化发生[18。川芎嗪有抗自由基和保护血管内皮的作用,能抑制动脉硬化病变形成,防止其发生与发展。其可减少LPO的形成及减轻和阻断LPO对血管内皮细胞的损伤。何首乌降低LPO的水平及血浆的黏稠度, 对动脉硬化的发生有一定的预防作用。人参可明显降低胆固醇、甘油三酯、β-LP含量的升高;减少脂质沉着,抑制高血脂对动脉壁的损伤,减少脂质过氧化物的产物丙二醛(MDA) 的含量.

三羟异黄酮(genistein, GST) 是具有双酚环结构的生物活性物质,可作为供氧体与自由基反应生成相应的离子或分子熄灭自由基,终止自由基的连锁反应,从而避免细胞的损伤。它对胆固醇导致的人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVEC)凋亡有一定的阻止作用,可降低动脉粥样硬化的发病.缬沙坦的适当应用有预防动脉硬化的作用.

白藜芦醇(resveratrol) 是一种非黄酮类多酚化合物, 主要存在于葡萄、藜芦、虎杖等植物中,是植物在恶劣环境下或受到真菌感染时产生的一种植物抗毒素,具有酚羟基结构,是活性氧自由基的清除剂、金属螯合剂、某些抗氧化酶的调节剂。白藜芦醇可发挥降血脂、抗氧化、抗炎症、抗纤维化、抗癌等功效]。有学者认为,低剂量的白藜芦醇(5mg/kg/d) 可起到最佳的抗脂质过氧化作用.

尿酸是血浆中的重要抗氧化剂,能清除血清中60%的自由基,但当动脉粥样硬化后期, 血尿酸升高至356.8mmo/L(女) 、386.6~416.3Mmol/L(男) 时, 可转化为氧化剂前体状态。随着氧自由基的增多, 高水平的尿酸可促进LDL的氧化, 也能刺激粒细胞黏附到内皮细胞并释放过氧化物和超氧化物自由基,导致炎症反应.

微量元素Se, Cu, Mn, Zn等有抗氧化作用。硒可降低LPO的浓度,增加前列腺素的合成。肝脏中的铁浓度升高,摄入的食品含Cu,Mn低时, SOD活性降低丙二醛水平增高。Zn使LPO降低, SOD活性增高;Zn还可通过非酶类作用起到抗氧化作用。

限食能降低自由基对机体的损害,降低线粒体内自由基的产生,减少线粒体的损失,这可能与氧消耗减少有关.

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